為了解決自體CAR-T療法的局限性(只適用于患者本人、制備時間長、對患者T細胞質量要求高),我們積極開發通用型CAR-T平臺。
γδT細胞在循環T細胞中占較低,但γδT細胞具有廣譜識別以及殺傷腫瘤的能力,并且γδT細胞在識別目標抗原時不受MHC的限制,因此不會引起移植物抗宿主?。℅VHD)。我們自主研發了γδT細胞大規模培養技術,并開發了通用型CAR-γδT細胞治療產品。
我們通過基因敲除技術,對健康供者來源的T細胞進行基因修飾,將免疫排斥相關基因以及T細胞功能抑制相關基因進行敲除,從而極大程度降低了免疫排斥反應,同時增強了T細胞的殺傷功能。我們利用同種異體來源的CAR-T細胞來開發通用型CAR-T產品,目前,該產品已經進入臨床試驗階段。
自體CAR-T產品的制備需要從患者體內提取T細胞,然后在體外對T細胞進行加工改造使其獲得殺傷靶細胞的能力。這一過程周期長,且工藝復雜,成本較高。為此我們積極開發在體修飾的CAR-T平臺,實現在患者體內產生有效的CAR-T細胞。
利用mRNA LNP在體內對T細胞進行改造和重編程,能夠極大簡化CAR-T制備的流程,大幅度降低制備難度和成本。此外,由mRNA-LNP介導的T細胞在體修飾,具有更高的可控性和安全性。
我們還積極開發基于慢病毒載體的在體修飾平臺,通過特異性靶向T細胞,將慢病毒攜帶的遺傳物質定向且高效地轉導入體內的T細胞,從而實現CAR-T的體內制備。
BG1805是針對CLL1所開發的CAR-T細胞治療產品,用于治療復發難治性急性髓系白血?。ˋML)。CLL1通常在AML干細胞(LSCs)、以及大多數AML母細胞上高表達,但在正常造血干細胞(HSCs)和淋巴細胞上卻較低表達,意味著針對CLL1的CAR-T療法有潛力治療大部分AML患者。BG1805所使用的抗體經過親和力篩選,具有高特異性以及低免疫原性的特點。本產品已獲得美國FDA以及歐盟EMA孤兒藥認證,并獲得兩項國家藥監局IND批件分別用于開展成人以及兒童復發難治性AML的臨床試驗。目前BG1805已進入注冊臨床,并在多家三甲醫院開展臨床試驗。
BG2201是一款針對CD7所開發的CAR-T細胞治療產品,用于治療難治復發T細胞急性淋巴細胞白血?。═-ALL)。CD7是一種單鏈跨膜糖蛋白,表達在T細胞和NK細胞及其前體細胞膜表面。在淋巴細胞發育過程中,CD7是T、B淋巴細胞相互作用的共刺激受體。臨床研究發現,CD7分子高表達于T-ALL細胞,以及未分化的白血病細胞及白血病干細胞(LSC)。 BG2201所使用的CD7抗體經過親和力篩選和人源化改造。目前BG2201已開展IIT臨床試驗,并進入IND申報階段。
多發性骨髓瘤(MM)作為第二大血液惡性腫瘤,至今仍面臨高復發率與耐藥性挑戰。盡管靶向BCMA的CAR-T療法能顯著改善復發難治性MM(R/R MM)患者的生存,但仍有部分患者在BCMA治療后出現抗原逃逸或疾病進展。G蛋白偶聯受體C5家族亞型D(GPRC5D)是一種孤兒受體,其配體和信號傳導機制尚未確定,結構上屬于7次跨膜蛋白。該靶點在MM細胞表面高表達(包括BCMA陰性亞群),具有優越的腫瘤選擇性。BG2202是針對GPRC5D的CAR-T細胞產品,目前已開展多例IIT臨床試驗,其療效顯著且安全性高。
BG2301是一款針對BCMA以及GPRC5D雙靶點的CAR-T產品,用于治療復發難治性多發性骨髓瘤(MM)。MM作為第二大血液惡性腫瘤,至今仍面臨高復發率與耐藥性挑戰。新興靶點GPRC5D雖對BCMA陰性患者有效,卻難以覆蓋BCMA陽性克隆的全面清除。BCMA/GPRC5D雙靶點CAR-T:能全面覆蓋腫瘤靶點,通過雙重抗原識別機制,可廣譜殺傷BCMA陽性GPRC5D陰性、BCMA陰性GPRC5D陽性及雙陽性腫瘤細胞,將抗原逃逸風險降至最低。
B7H3是一類I型跨膜蛋白,屬于B7免疫共刺激和共抑制家族。 B7H3具有免疫抑制功能,可以減少T細胞釋放I型干擾素(IFN)、降低NK細胞的細胞毒性。B7H3在正常組織中表達有限,但是在大部分惡性腫瘤中異常表達。B7H3在腫瘤細胞中的過表達通常與腫瘤浸潤淋巴細胞減少、癌癥進展加快以及惡性腫瘤的預后密切相關。由于其在多種實體腫瘤中廣泛表達,B7H3已成為癌癥免疫療法的潛在靶標。BG2002是一款針對B7H3的CAR-T產品,用于多種B7H3陽性的實體腫瘤的治療。
Claudin家族蛋白是細胞緊密連接的重要分子,構成了細胞旁屏障,控制細胞間分子的流動。其異常表達在多種疾病的發病過程中起重要作用。Claudin18(CLDN18)是該家族成員之一,其中,Claudin18.2在正常胃組織中維持胃粘膜的屏障功能。研究發現,在原發性胃癌細胞中高表達Claudin18.2分子,而且Claudin18.2的高表達與腫瘤的侵襲性和轉移密切相關。另外在胰腺癌,食管癌,卵巢癌,肺癌中也常觀察到Claudin18.2被激活表達。這些特點表明Claudin18.2是一個理想的腫瘤藥物治療靶點。對此,我們開發了針對Claudin18.2的CAR-T產品BG2103,用于治療惡性胃癌。
BG2204是一款針對CDH17的CAR-T細胞產品,用于消化道惡性腫瘤(結直腸癌)的治療。CDH17,全稱跨膜鈣黏蛋白17,是一種主要在胃腸道上皮細胞中表達的跨膜糖蛋白。它在維持腸道屏障功能和細胞間通訊中扮演著至關重要的角色。近年來的研究發現,CDH17在多種腫瘤細胞表面表達異常。與其他腫瘤相關抗原相比,CDH17具有高度的組織特異性,主要局限于消化道上皮細胞,并且在多種消化道實體腫瘤(胃癌、胰腺癌、結直腸癌)中表達顯著上調。CDH17 在腫瘤組織中的高表達現象,使其成為開發腫瘤特異性免疫治療的理想靶點。批件分別用于開展成人以及兒童復發難治性AML的臨床試驗。目前BG1805已進入注冊臨床,并在多家三甲醫院開展臨床試驗。
BG2205是一款針對自身免疫性疾病開發的CAR-T產品,靶向CD19和BCMA雙靶點。CD19廣泛表達于B細胞表面,是治療B細胞腫瘤的明星靶點。BCMA則高表達于漿細胞表面,是治療多發性骨髓瘤的重要靶標。BG2205是一款同時靶向CD19和BCMA的雙靶點CAR-T產品,能有效清除幼稚B細胞,成熟B細胞,以及漿細胞,通過深度耗竭患者體內的B淋巴細胞,進而誘導免疫重建,最終使得患者的免疫功能恢復正常。
BG2401是一款基于在體修飾平臺開發的靶向CD19的CAR-T產品,用于自身免疫性疾病的治療。作為B細胞標記性蛋白,CD19廣泛表達于B細胞表面,是治療B細胞惡性腫瘤以及自身免疫性疾病的關鍵靶點。通過回輸BG2401,能使患者體內T細胞特異且高效表達靶向CD19的CAR分子,從而清除患者體內致病性的B細胞,最終誘導免疫重建。